Liposome Curcumin & ứng dụng trong điều trị bệnh ung thư

Hình 1. Sự mất cân bằng của trạng thái oxy hóa khử trong cơ thể (Oxidative stress)

Hiện tại, có nhiều cách điều trị ung thư như phẫu thuật cắt bỏ khối u, xạ trị hay hóa trị liệu. Hiện nay, hóa trị liệu được xem là phương pháp chính yếu để điều trị khối u di căn. Tuy nhiên, do có quá nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng xảy ra trong quá trình điều trị như ức chế tủy xương, nhiễm độc thần kinh, phản ứng trên đường tiêu hóa và tổn thương gan và thận,…Ngoài ra, hóa trị có thể gây ra tình trạng kháng đa đề kháng thuốc, dẫn đến sự thất bại trong điều trị khi bệnh tái phát.

Trong những năm gần đây, các liệu pháp trị liệu dùng các phân tử thuốc hướng đích tác động (molecules targeted therapy) và liệu pháp tăng cường đáp ứng miễn dịch (enhanced immunotherapy)  của cơ thể đã được ứng dụng và đạt được 1 số kết quả đáng khích lệ. Các liệu pháp hỗ trợ điều trị bằng các thuốc Y học cổ truyền Trung Hoa đã được sử dụng rộng rãi, đặc biệt ở các nước Châu Á. Một số chiết xuất từ thực vật đã cho thấy các đặc tính chống ung thư mà không có tác dụng phụ nghiêm trọng thường thấy như tính gây độc tế bào. Trong số đó, curcumin (CUR), là một chất điển hình, vừa có hoạt tính chống viêm, vừa có tác dụng chống ung thư thông qua nhiều cơ chế tác dụng, bao gồm ức chế giai đoạn khởi đầu, tiến triển, xâm lấn và di căn của các tế bào ung thư.

Hình 2.Công thức cấu tạo 3D của Curcumin

Venkata và cộng sự đã bàn luận về hoạt tính kháng viêm và kháng ung thư của CUR và mối liên hệ giữa chúng. Nhóm tác giả đã chứng tỏ được CUR tác động lên enzyme thủy phân các protein MAKP, Akt và Bcl-2 và các yếu tố phiên mã  như NF-κB, AP-1, STAT-3 và những enzyme khác như COX-2, MMPs  và LOX. Mặc dù có nhiều tác dụng dược lý, nhưng do độ tan kém trong nước (≤ 0,125 mg/L), sinh khả dụng (SKD) thấp, bị chuyển hóa và bị đào thải nhanh chóng khỏi cơ thể chính là những rào cản đối với ứng dụng lâm sàng của CUR. Để đạt được hiệu quả tác dụng, liều uống phải > 8,0 g/ngày. Do vậy, vấn để nghiên cứu cải thiện SKD của CUR đã trở thành một thách thức lớn đối với các nghiên cứu dược học.

Hình 3. Các đích tác động của phân tử CUR trong cơ thể.

Nhiều thập kỷ trước, các chiến lược khác nhau nhằm tăng SKD cho CUR đã được áp dụng như liposome, hệ phân tán rắn, tạo phức tăng độ tan, nhũ tương, thể mixel,  nanogel và hệ vi cầu nhằm để khắc phục sự hấp thụ kém và các hạn chế khác của CUR. Song và các cộng sự đã phát triển một công thức hệ phân tán rắn của CUR với các giá mang là d-a-tocopheryl polyethylen glycol 1000 succinate (TPGS) với mannitol, kết quả cho thấy độ tan, tốc độ hòa tan, sinh khả dụng đường uống, tính thấm qua màng tế bào của CUR đều được tăng lên đáng kể so với CUR thông thường.

Hình 4. Các hệ thống mang thuốc cấu trúc nano chứa Curcumin

Một nghiên cứu khác của Singh và cộng sự chứng tỏ phức hợp nano silica kết hợp axit hyaluronic giúp cải thiện sự ổn định, tăng hấp thu và tăng tính gây độc tế bào của CUR trên dòng tế bào ung thư COLO -205. Shinde và Devarajan cũng đã có báo cáo về hệ vi nhũ tương chứa axit docosahexaenoic có thể cung cấp hiệu quả CUR cho mô não và ức chế sự phát triển của dòng tế bào U – 87 MG trên người trong ống nghiệm.

Wei và cộng sự cũng đã chứng tỏ nanogel của CUR với phức hợp cholesteryl – hyaluronic acid có độ tan rất tốt và kéo dài sự phóng thích thuốc dưới các điều kiện sinh lý khác nhau và ức chế hiệu quả dòng tế bào MiaPaCa -2 ung thư tuyến tụy.

Jyoti và cộng sự đã nghiên cứu các cấu trúc vi cầu có giá mang chitosan (CS) của CUR và cho thấy các cấu trúc mang thuốc này giúp cải thiện khả năng hòa tan và chỉ số điều trị của CUR trên các dòng tế bào HT – 29. Ngoài ra, đã có các báo cáo về các giá mang CUR cấu trúc silic độ xốp trung bình cho sinh khả dụng đường uống và khả năng hấp thụ tế bào cao hơn, làm tăng đáng kể quá trình tự hủy diệt (apoptosis) của các dòng tế bào A549, MCF-7 và B16F10 so với CUR đơn thuần.

Một hệ dẫn truyền thuốc mới cấu trúc nano kết hợp giữa natri alginat với lớp kép của hydroxyapatite được bao bọc bởi các tiêu phân oxyt sắt (IONP/Hap-NaAlg), được tổng hợp thông qua phương pháp đồng kết tủa và được sử dụng để phân phối CUR trong 7 ngày. CUR được tải trong các hạt nano cao phân tử cho thấy độ hòa tan cao hơn và khả dụng sinh học được cải thiện. CUR sau khi được vi nang hóa trong tiểu phân nano albumin của huyết thanh Bò bằng phương pháp đồng kết tủa cho thấy khả năng gây độc tế bào cao hơn trên các dòng tế bào ung thư A549, HepG2 và RAW264.7 so với CUR tự do ở cùng nồng độ.

Trong số các hệ vận chuyển thuốc mới, liposome được nghiên cứu lâu hơn và cho thấy triển vọng khá hứa hẹn cho việc tải CUR đưa vào bên trong cơ thể. Liposome dạng cấu trúc hai lớp phospholipid có thể mang được cả phân tử thuốc kỵ nước và ưa nước. Liposome đã được sử dụng trong việc cung cấp thuốc chống ung thư và có thể thay đổi sự phân bố sinh học và thải trừ của các phân tử thuốc khác nhau.

Hình 5. Cấu trúc cắt ngang của thể Liposome curcumin

Các liposome sau khi tiêm tĩnh mạch (IV) được đưa lên bởi hệ thống lưới nội mô (RES) sau khi vào cơ thể. Thuốc liposomal tích lũy chủ yếu ở gan, lá lách, phổi, tủy xương hoặc các mô và cơ quan khác để cải thiện chỉ số điều trị của thuốc và giảm tác dụng phụ của chúng

Bên cạnh đó, với công nghệ sản xuất đơn giản và được nghiên cứu kỹ càng. Với nhiều ứng dụng rộng rãi, các dạng liposome mới hơn như liposome lưu trú lâu trong tuần hoàn máu, liposome có bề mặt linh động nhờ gắn phối tử thân nước cũng đã được thiết kế để kéo dài thời gian tác dụng của thuốc trong máu và nhắm vào các bệnh ung thư khác nhau.

Một nghiên cứu khác đã cho thấy các liposome có bề mặt gắn phân tử PEG của mitomycin C đã được các tế bào thu nhận và giữ lại tại vị trí đích tác động nhờ cải thiện tính thấm và hiệu ứng lưu truyền (EPR) trong tuần hoàn máu. Gần đây, các liposome cấu trúc nano với bề mặt linh động gắn folat mang phân tử thuốc doxorubicin cũng đã được chứng minh là có tác dụng ức chế hiệu quả sự phát triển của các tế bào khối u ác tính B16F10. Các liposome biến đổi folat giúp cải thiện hiệu quả chống ung thư và giảm độc tính toàn thân của hoạt chất doxorubicin.

Hình 6. Thể Liposome linh động bề mặt gắn folate của phân từ Doxorubicin

Tóm lại, sự kết hợp giữa CUR vào thể mang liposome sẽ giúp tăng cường tính ổn định, sinh khả dụng, tác dụng hướng đích và hiệu quả chống ung thư của CUR.